Zöliakie und die Entwicklung von ZED1227 (TAK-227)

Zöliakie ist eine Gluten-induzierte Autoimmunerkrankung. Seit 2005 verfolgt Zedira einen Ansatz, der darauf abzielt, die fehlregulierte Gewebetransglutaminase (TG2, tTG) in der entzündeten Dünndarmschleimhaut zu hemmen. Der Wirkstoffkandidat ZED1227 ist eine potenzielle „First-in-Class“-Therapie, die die Immunogenität des aufgenommenen Glutens verringert und dessen entzündliche Wirkung reduziert.
 
Seit 2011 wird die präklinische und klinische Entwicklung von unserem Lizenznehmer Dr. Falk Pharma federführend vorangetrieben. Zwischen 2012 und 2017 förderte das Bundesforschungsministerium das Entwicklungsprogramm als Leuchtturmprojekt im SpitzenCluster für Individualisierte ImmunIntervention CI3, in Zusammenarbeit zwischen Zedira, Dr. Falk Pharma und der Universitätsmedizin Mainz (Prof. Dr. Dr. Schuppan).
 
In klinischen Studien wurde zunächst die Sicherheit von ZED1227 an gesunden Probanden nachgewiesen (Phase 1a und 1b-Studien). In der Phase 2a-Studie an Zöliakie-Patienten konnte schließlich die protektive Wirkung von ZED1227 bei täglicher Glutenbelastung über 6 Wochen in allen getesteten Dosen gezeigt werden. Das Nebenwirkungsprofil entsprach dem der Placebo-Gruppe. Erstmals konnte ein potenzieller Zöliakie-Wirkstoffkandidat eine Wirksamkeit bei allen betrachteten Endpunkten nachweisen. Die Ergebnisse wurden 2021 hochkarätig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
 
Internationale Kooperationen beschleunigen die Entwicklung. 2022 wurde eine Kooperations- und Lizenzvereinbarung mit Takeda Pharmaceuticals zur Weiterentwicklung von ZED1227 (jetzt auch als TAK-227 bezeichnet) bekanntgegeben. Derzeit werden Dosisfindungsstudien durchgeführt, um Patienten zukünftig ein unterstützendes Medikament anbieten zu können. Eine Phase 2b „Real Life“-Studie richtet sich an Zöliakie-Patienten, die trotz glutenfreier Diät weiterhin Symptome haben. Eine weitere Phase 2b-Studie simuliert die Wirksamkeit bei typischer Glutenbelastungen im Alltag der Betroffenen.
 
Nach Abschluss dieser Studien sind Phase 3-Zulassungsstudien geplant. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage.
 
Darüber hinaus arbeiten wir weltweit mit Wissenschaftlern zusammen, um die molekularen Mechanismen der Zöliakie weiter zu erforschen. Die in den genannten Studien erhobenen Daten und Proben bilden dafür eine wertvolle Grundlage.
 
 
Patienten finden Unterstützung bei Zöliakie-Gesellschaften in Deutschland, Österreich und der Schweiz sowie in Online-Foren wie dem Zöliakie Austausch auf FB.

Ihre Fragen, Hinweise und Kommentare sind uns jederzeit willkommen: contact@zedira.com.
 
Eine Auswahl an weiterführender wissenschaftlicher Literatur zu den Eigenschaften von ZED1227 [1], zu den Ergebnissen der Phase 2a-Studie [2] sowie den molekularen Mechanismen [3, 4] finden Sie nachfolgend: 
 
[1] Büchold C, Hils M, Gerlach U, Weber J, Pelzer C, Heil A, Aeschlimann D, Pasternack R. Features of ZED1227: The First-In-Class Tissue Transglutaminase Inhibitor Undergoing Clinical Evaluation for the Treatment of Celiac Disease. Cells. 2022; 11(10):1667. https://doi.org/10.3390/cells11101667 
 
[2] Schuppan D, Mäki M, Lundin KEA, Isola J, Friesing-Sosnik T, Taavela J, Popp A, Koskenpato J, Langhorst J, Hovde Ø, Lähdeaho ML, Fusco S, Schumann M, Török HP, Kupcinskas J, Zopf Y, Lohse AW, Scheinin M, Kull K, Biedermann L, Byrnes V, Stallmach A, Jahnsen J, Zeitz J, Mohrbacher R, Greinwald R. CEC-3 Trial Group. A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease. N Engl J Med. 2021 Jul 1;385(1):35-45. doi: 10.1056/NEJMoa2032441. PMID: 34192430.
 
[3] Isola J, Mäki M, Hils M, Pasternack R, Viiri K, Dotsenko V, Montonen T, Zimmermann T, Mohrbacher R, Greinwald R. The Oral Transglutaminase 2 Inhibitor ZED1227 Accumulates in the Villous Enterocytes in Celiac Disease Patients during Gluten Challenge and Drug Treatment. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(13):10815. https://doi.org/10.3390/ijms241310815 
 
[4] Dotsenko V, Tewes B, Hils M, Pasternack R, Isola J, Taavela J, Popp A, Sarin J, Huhtala H, Hiltunen P. Transcriptomic analysis of intestine following administration of a transglutaminase 2 inhibitor to prevent gluten-induced intestinal damage in celiac disease. Nat Immunol 25, 1218–1230 (2024). https://doi.org/10.1038/s41590-024-01867-0